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Supportive Therapie - Zytostatika u. a. Tumorhemmstoffe, Immuntherapien

Zytostatika u. a. Tumorhemmstoffe, Immuntherapien

Zytostatika

 

Da Tumorzellen eine erhöhte Zellteilungsrate und eine eingeschränkte Reparaturkapazität haben, sind sie empfindlicher gegenüber Substanzen, die in wichtige Phasen der DNS-Replikation (Nuklid- und DNS-Synthese, Organellenverdopplung, Chromosomenteilung) eingreifen. Das ist der Grund, warum nur Zellen, die sich in einer aktiven Replikationsphase (G1 bis M) befinden, auf eine CTx empfindlich sind. Die phasenweise, repetitive Gabe der CTx (Zyklen) soll Zellen in den aktiven Teilungsphasen angreifen und ruhende Zellen in die Teilungsphase bringen, um in weiteren Zyklen auch diese zu treffen.

 

Hormone

 

Wenn Zellen, die physiologisch von Hormonen zum Wachstum angeregt werden, diese Eigenschaft nach maligner Entartung weiter aufweisen, bewirkt der Entzug des Hormonstimulans – die Blockierung von Hormonrezeptoren oder die Blockade der endogenen intrazellulären Hormonproduktion – eine Wachstumshemmung der Krebszellen.

 

Immuntherapeutika

 

Mit dem Begriff Immuntherapie werden sehr unterschiedliche Therapieverfahren angesprochen. Nur wenige sind wissenschaftlich bewiesen, der größte Teil unbewiesen u/o unwirksam (Pseudotherapien oder sog. Zusatztherapien). Aufgeführt werden hier nur die wissenschaftlich anerkannten Formen der ITx.

 

Monoklonale Antikörper (moAK): Hierbei unterscheidet man:

 

  • murine Antikörper: Endung -omab, z. B. Catumaxomab
  • chimäre Antikörper: nur der variable Teil des AK ist von der Maus; Endung -ximab, z. B. Rituximab
  • humanisierte Antikörper: nur noch die Antigenbindungsstelle ist von der Maus; Endung -zumab, z. B. Bevacizumab
  • vollständig humanisierte Antikörper: Endung -umab, z. B. Panitumumab

 

Immunmodulatoren: Thalidomid, Lenalidomid und der neue Wirkstoff Pomalidomid gehören zur Gruppe der „IMiDs“ (immunomodulatory drugs). Sie verändern bestimmte Faktoren des Immunsystems (Zytokine, T-Lymphozyten). Es kommt zur Apoptose von Tumorzellen, zur Angiogenese-Hemmung und anderen tumorhemmenden Effekten. Der genaue Wirkmechanismus ist noch umstritten.

 

Interferon u/o Interleukin-2: Direkt oder durch Freisetzung von Mediatoren (IL-6 etc.) werden Entzündungsreaktionen induziert, die auch gegen bestimmte Tumorzellen gerichtet sein können (indolente Lymphome, Plasmozytom, CML, Melanom, Nierenzell-Ka.).

 

Impfung mit autologen oder allogenen Tumorzellen u/o daraus gewonnenen Präparationen sowie Oligopeptiden, die zusammen mit potenten antigenpräsentierenden Zellen (dendritische Z.) appliziert werden (resultierend in einer T-Zell-Antwort). Diese teure Tx wird häufig außerhalb von Studien angeboten, ohne dass der Wert ausreichend bewiesen wurde.

 

Aktive Immunisierung gegen krebsauslösende Noxen: Durch Impfung junger Mädchen vor der Geschlechtsreife (d. h. vor der ersten potenziellen Infektion) mit gegen humane Papillomaviren gerichteten Impfstoffen (Gardasil®, Cervarix®) kann das spätere Auftreten eines Zervix-Ka. in 70 % verhindert werden. Die Wirksamkeit der Papillomavirus-Impfung zur Prophylaxe von Oropharynx- und Analkarzinomen wird diskutiert.

 

Aktivierung der körpereigenen Immunabwehr: CTLA4-Expression auf Helferlymphozyten bremst die körpereigenen Immunreaktionen gegen Tumorzellen (z. B. beim Melanom). Der Antikörper Ipilimumab blockiert CTLA4. Dadurch wird das Immunsystem wieder gegen den Tumor (das Melanom) aktiv. Antikörper gegen den Programmed-Death-1(PD-1)-Rezeptor auf T-Lymphozyten (Nivolumab, Pembrolizumab, Lambrolizumab, Pidilizumab und MPDL3280A) haben eine ähnliche immunaktivierende Wirkung (Melanom, NSCLC, Nierenzell-Ka).

 

Gabe von tumorzellzerstörenden Lymphozyten, die in vivo oder in vitro expandiert wurden. Sehr aufwendiges Verfahren, das bisher nur in Einzelfällen eine überzeugende Wirkung zeigte.

 

Rezeptor- u. intrazelluläre Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)

 

Tyrosinkinasen (TK) sind Enzyme, die ihre Substrate durch Übertragung von Phosphatgruppen aktivieren und eine Signalkaskade in Gang setzen, die letztendlich zu einer Proliferation der Zellen führt. Ausgangspunkt ist meist ein extrazellulärer Rezeptor, der von Substraten so modifiziert wird, dass er eine intrazelluläre TK aktiviert. Im Gegensatz zu moAK, die extrazelluläre Rezeptoren blockieren, sind die Inhibitoren von TK (als kleine Moleküle) in der Lage, in die Zelle einzudringen und die Kinasen intrazellulär zu hemmen oder vollständig zu blockieren. Der erste TKI mit breiter Anwendung war Imatinib bei der CML. Heute gibt es zahlreiche verschiedene TKI mit unterschiedlichen Indikationen und Angriffspunkten.

 

mTOR-Inhibitoren

 

„Mammalian target of rapamycin“ (mTOR) ist eine intrazelluläre Serin/Threonin-Proteinkinase, die u. a. das Zellwachstum steuert. mTOR-Inhibitoren werden bei Nierenzell-, Mamma-Ka., Lymphomen und NET des Pankreas eingesetzt.

 

Farnesyltransferase-Inhibitoren

 

Farnesyltransferase (Ftase) katalysiert im Zytosol die Anlagerung von Farnesylgruppen an intrazelluläre Signalproteine (RAS, RAF) und steuert so die Transkription von Genen im Zellkern. Bei zahlreichen hämatologischen Neoplasien findet man aktivierende RAS-Mutationen. Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTI) können diesen Prozess bremsen (Tipifarnib, Lonafarnib). Bei soliden Tumoren (Kolon, Pankreas) haben FTI dagegen bisher keine überzeugende Wirksamkeit gezeigt. Bisher wurde noch kein Ftase-Inhibitor zugelassen.

 

Andere „kleine Moleküle“

 

In die Therapie wurden neben den oben beschriebenen Substanzen weitere Moleküle eingeführt, die jeweils spezifische Reaktionen in der Zelle blockieren oder aktivieren. Als Beispiele: Olaparib hemmt das Enzym PARP, das für DNS-Repair-Mechanismen eine Rolle spielt, Bortezomib u. Carfilzomib blockieren ein Enzym (Proteasom 26S), das für den intrazellulären Abbau überflüssiger Proteine zuständig ist.

 

Eine weitere große Anzahl spezifischer Inhibitoren für die zielgerichtete Tx ist in der klinischen Prüfung.

 

Gentherapie

 

Am weitesten entwickelt sind bisher Antisense-Oligonukleotide und sog. „silencing RNA”. Sie binden an mRNS und führen zu deren selektivem Abbau. So kann gezielt die Synthese einzelner Zellproteine „ausgeschaltet“ werden. Ihr Einsatz ist bisher auf Studien beschränkt.